Trước thập niên 50, nhóm thuốc gây nghiện opioic và amphetamines là những thuốc thông thường sử dụng điều trị bệnh trầm cảm. Sau khi các nhóm này bị quản lý chặt chẽ do nhiều tác dụng phụ và gây nghiện.[19] Cao chiết từ thực vật St John's wort cũng có thể sử dụng như "thuốc bổ thần kinh" để làm giảm nhẹ triệu chứng bệnh trầm cảm.[20]

Isoniazid, iproniazid, imipramine

Năm 1951, Irving Selikoff và Edward Robitzek, làm việc cho bệnh viện Sea View Hospital trên đảo Staten Island, đã bắt đầu thử nghiệm lâm sàng với thuốc kháng lao của hãng Hoffman-LaRoche là isoniazid và iproniazid trên những bệnh nhân có tiên lượng xấu. Kết quả là tinh thần bệnh nhân được cải thiện hơn và họ chấp hành kỉ luật hơn."[21] Triển vọng từ ca thử lâm sàng trên đã tạo ra dư luận sôi nổi.

Năm 1952, Khi nghiên cứu tác dụng phụ gây kích động của isoniazid, bác sĩ tâm thần Max Lurie thử nghiệm trên các bệnh nhân. Trong những năm sau đó, Max Lurie và Harry Salzer ghi nhận rằng isoniazid cải thiện được tình trạng trầm cảm ở 2 phần 3 bệnh nhân của họ và đặt ra khái niệm chống trầm cảm.[22] Một sự kiện tương tự cũng xảy ra ở Paris, Ở đây Jean Delay, trưởng khoa tâm thần tại bệnh viện Sainte-Anne Hospital tiếp nhận thông tin về tác dụng này từ các đồng nghiệp là bác sĩ phổi tại bệnh viện Cochin Hospital. Năm 1952, trước Lurie và Salzer, Delay đã ghi nhận ảnh hưởng có lợi của isoniazid trên bệnh nhân trầm cảm tại khu dân cư Jean-Francois Buisson.[23] Vì độc hại của iproniazid nên tác dụng chống trầm cảm của chúng ít được quan tam,[22] Mặc dù chúng vẫn còn được sử dụng điều trị bệnh lao]]. Cơ chế chống trầm cảm của isoniazid vẫn chưa rõ. Nhưng có thể suy đoán rằng là do ức chế diamine oxidase, kèm theo ức chế yếu monoamine oxidase A.[24]

Thế hệ thuốc chống trầm cảm thứ 2

Thuốc chống trầm cảm trở thành thuốc kê đơn vào những năm 1950. Theo ước tính có hơn 50 đến 100 cá nhân trên một triệu sử dụng những thuốc mới điều trị trầm cảm. Các công ty dược phẩm không thấy triển vọng kinh doanh ở thị trường nhỏ vé này. Doanh số bán hàng của thuốc chống trầm cảm trong suốt những năm 1960 duy trì thấp so với doanh số của thuốc an thần khác.[25] chúng được tiếp thị sử dụng cho mục đích khác.[26] Imipramine vẫn được sử dụng phổ biến và nhiều thế hệ sau đã được giới thiệu. Việc sử dụng thuốc ức chế monoamine oxidase(MAOI) gia tăng sau khi dạng thuốc thuận nghịch được phát triển và giới thiệu, chúng chỉ tác dụng trên loại MAO-A, do dó thuốc trở nên an toàn hơn khi sử dụng.[26][27]

vào những năm 1960, Người ta nhận thấy cơ chế tác dụng của nhóm chống trầm cảm ba vòng là ức chế tái hấp thu norepinephrine. Tuy nhiên, tái hấp thu norepinephrine trở nên liên quan đến tác dụng kích thích. nhóm chống trầm cảm ba vòng thế hệ sau được cho là có ảnh hưởng lên serotonin được đưa ra vào năm 1969 bởi Carlsson và Lindqvist cũng như là Lapin và Oxenkrug.

Các nhà nghiên cứu đã bắt đầu quá trình thiết kế thuốc để cô lập các dẫn chất kháng histamine có hệ thống chọn lọc mục tiêu. Chất đầu tiên được cấp bản quyền là zimelidine vào năm 1971, Trong khi các thuốc được thử lâm sàng đầu tiên là indalpine. Fluoxetine được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp nhận đưa thị trường Mỹ vào năm 1988, trở thành thuốc SSRI đầu tiên. Fluoxetin được phát triển tại tập đoàn dược phẩm Eli Lilly and Company vào đầu những năm 1970 bởi Bryan Molloy, Klaus Schmiegel, David Wong và các cộng sự.[28][29] SSRIs được biết đến như "thuốc chống trầm cảm thế hệ mới" cùng với các nhóm thuốc mới như SNRIs và NRIs có tác dụng chọn lọc và đa dạng.[30]

St John's wort bị loại ra ở hầu hết các quốc gia trong suốt thế kỉ 19 and 20, ngoại trừ Đức, nơi mà cao chiết của Hypericum cuối cùng cũng được cấp phép, đóng gói và kê đơn. Những thử nghiệm nhỏ được thực hiện trong những năm 1970 và 1980, và được chú ý hơn vào những năm 1990 nhờ một nghiên cứu meta-analysis.[31] Hiện nay, thuốc này vẫn được sử dụng như là một thuốc không kê đơn (OTC) tại nhiều quốc gia. Nghiên cứu vẫn được tiếp tục để tìm hiểu về thành phần hoạt tính hyperforin và làm sáng tỏ cơ chế hoạt động của chúng.[32][33]